颅内表皮样囊肿（EC）恶性飘浮为鳞状细胞癌（SCC）是一种极为生僻的事件，往往通过术后组织学搜检确诊。其飘浮的潜在机制仍知之甚少，与发达关系的基因变化的特征神气有限。又名 55 岁女性因左侧顶盖区可见强化结节的深广桥小脑角EC就诊，并经受了手术切除。术后 3 个月，顶盖残余因素快速增大，需要再次手术，病理学搜检自大为鳞状细胞癌（SCC）。对EC和SCC的下一代测序自大存在多个疏浚变异，包括一个致病性TP53突变。此外，SCC中含有EC中不存在的致病性PTEN变异，指示第二个驱动突变促成了EC的恶性飘浮（MTEC）。SCC对容积调强弧形诊治（VMAT）耐药，需后续经受化疗及帕博利珠单抗连续立体定向辐照外科诊治。尽管开动反应清雅，但患者在MTEC确诊后 26 个月升天。据揣度东谈主员所知，这是初次使用配对分子检测将颅内SCC与EC前体磋磨起来，普及了这一世僻诊断的准确性。此外，该病例深信了与飘浮关系的特定基因改变，为MTEC潜在的大部分未知机制提供了新的意见。

背 景

颅内表皮样囊肿（ECs）是一类生僻的先天性肿瘤，占通盘颅内肿瘤的 0.2%–1.8%。尽管往往为良性，但少数（0.011%–0.045%）的EC会恶性飘浮为鳞状细胞癌（SCC）。此外，颅内EC诊断至其恶性飘浮的捣毁时刻在文件报谈中存在权贵互异。桥小脑角（CPA）是这些病变最常见的部位，其次为颞叶、脑桥前角和小脑。

EC恶性飘浮（MTEC）的潜在机制仍知之甚少，主要因病例生僻且各病例论说间存在异质性。有揣度觉得，飘浮可能由次全切除术激励，可能是由于囊肿壁翻脸继发的慢性炎症或术中异物植入所致。最近有不雅点提倡，原位癌可能新发并促进EC飘浮。但是，援救这些假定的进一步揣度仍需开展。

现在尚无针对MTEC起首的SCC的步履诊治有谋划。尽管进步 90% 的患者经受手术诊治，但肿瘤位置常因脑干和神经血管受累而无法澈底切除。举例，近期一项文件综述发现，由于脑干粘连，29 例CPA病变患者中仅 2 例收尾了澈底切除。此外，次全切除术与 >20% 的复发率关系。有揣度觉得，手术连续扶持诊治可能是最好有谋划，尤其是放疗已被证实可带来清雅的短期疗效。值得瞩宗旨是，现在尚不必于诊治分层的既定生物标志物，且疾病病理生理学笔据有限。

据揣度东谈主员所知，分子检测此前尚未用于颅内EC恶性飘浮SCC与其前体病变。此外，对良性和恶性组织的配对分子谱分析可能揭示与EC向SCC飘浮关系的基因改变。本文神气了一例通过下一代测序阐发的MTEC患者病例，自大存在TP53和PTEN致病性突变，并选定包括手术切除、放疗和PD-1扼制剂诊治在内的多形态诊治进行处治。

病 例

患者女，55 岁，右撇子，主诉有 1 年进行性左眼疾苦及间歇性垂直复视病史，以及 2 个月左侧面部麻痹病史。MRI自大左侧桥小脑角（CPA）存在一个 5 cm无强化肿块，蔓延至内听谈，指示为表皮样囊肿（EC）（图1A）。此外，左侧顶盖区内可见一个 0.7×0.8×0.8 mm的强化病灶（图1B），导致大脑导水管轻度短促。扩散加权MRI自大左侧桥小脑角区扩散受限，而顶盖强化病灶未见扩散受限（图1C）。随后患者经受了左乙状窦后开颅术，行近全切除术，术后病理学完毕适合表皮样囊肿。术后 2 周，患者左侧面部麻痹症状缓解，意志清澈且定向澈底正常，复视也有轻度主不雅改善。但是，术后 6 周时，患者主诉复视慢慢加剧。此时MRI自大中脑手术区域周围存在水肿，累及动眼光经IV（滑车神经）。经神经眼科团队诊断，建议在患侧左眼试行棱镜镜片更正，并络续监测后续数月内的潜在规复情况。

▲图1 T1加权轴位MRI图像自大左侧CPA处有一非强化囊肿，并蔓延至内耳谈（A，箭头），左侧顶盖处有一小强化结节（B，虚线箭头），弥漫加权MRI图像自大左侧CPA处弥漫受限（C，箭头），而顶盖强化病变处未见弥漫受限

术后 2 个月本领，患者在旅行时出现总结丧失、意志迂缓及均衡抵制。MRI自大脑积水，继发于此前发现的顶盖病变快速增大（图2），随同大脑导水管受压、脑沟及基底池受压隐没。经诊断为抨击性脑积水，患者于外院经受右侧额叶脑室腹腔分流管置入术诊治。分流管置入术后 2 天，其总结丧失及意志迂缓症状权贵改善，但均衡抵制仍合手续存在。旅行复返后，狡计进行二次切除术。分流管置入术后 1 个月，患者经受顶盖区肿块切除术（此时肿块大小为 2.5×1.5×1.3 cm）。选定远外侧小脑上幕下入路清楚顶盖中脑区，行显微外科切除。为保护导水管周围灰质无缺性，在导水管水平残留小数肿瘤组织；此外，因肿瘤下极与中脑及脑桥核顶点粘连，约一半下极肿瘤组织残留。

▲图2 切除2个月后的轴向（A）和冠状（B）MRI图像自大顶盖增强病变扩大（箭头）

术后病理学检考证实为等分化鳞状细胞癌（SCC），其PD-L1抽象阳性评分（CPS）<1%。此外，对切除的顶盖病变进行的NGS panel检测自大，SCC与原始表皮样囊肿（EC）存在疏浚变异，包括TP53（F113V，可能致病性）、CASP8[I315V，真谛未明变异（VUS）]和MCL1（T38S，VUS）。进一步分析自大，该SCC的肿瘤突变负荷（TMB）为 14.9 muts/Mb。两个样本间的疏浚变异激烈指示两者存在分享的突变特征，并援救EC看成前体病变，其中致病性TP53突变促进了肿瘤发生。值得瞩宗旨是，SCC中还存在一个特等的PTEN变异（D92H，可能致病性），指示这是一个促成疾病发达的第二个驱动突变。在SCC样本中，TP53和PTEN突变的变异品貌（VAFs）分别高达 81% 和 79%。举座而言，这有劲援救了开动EC的恶性飘浮。术后 2 个月的MRI自大，残留肿瘤主要位于切除腔下缘（图3A和B）。患者随后经受了容积调强弧形诊治（VMAT），针对原始EC、切除腔旯旮及顶盖次全切除的强化区域，处方剂量为 54 Gy（分 30 次映照）。VMAT诊治后 5 个月的随访MRI自大诊治反应清雅，顶盖病变体积缩小（图3C和D）。但是，VMAT诊治 1 年后，患者出现复视加剧，并伴有右手和右脚麻痹。此时MRI自大左侧顶盖不均质强化肿块出现捣毁期增大（大小为 2.6×1.9×2.6 cm），并不雅察到中心扩散受限及动脉自旋标志（ASL）信号增强，指示肿瘤复发（图4）。后续PET/MRI自大该病灶有权贵氟代脱氧葡萄糖领受。

▲图3 第二次切除后赢得的术后轴向（A）和冠状（B）MRI图像，自大残留肿瘤主要位于切除腔的下缘（虚线箭头）。VMAT 术后 5 个月赢得的轴向（C）和冠状（D）MRI图像自大顶盖病变尺寸减小（箭头）

▲图4 诊治前Gd T1加权轴向 MR 图像自大左顶盖中心存在不均匀增强的复发性结节性肿块（A），外周ASL信号增强（B），中央扩散足下增强（C）（箭头）

尽管患者此前PD-L1抽象阳性评分（CPS）<1%，仍决定入手选定卡铂、紫杉醇连续帕博利珠单抗诊治。这一决策基于CheckMate-227和KEYNOTE-407两项PD-1扼制剂教师的完毕，其自大无论肿瘤PD-L1抒发景况何如，该有谋划均能带来生计获益。此外，狡计同步进行免疫诊治与放疗，以愚弄两种诊治在激活免疫系统中的潜在协同作用。随后，患者经受了射波刀立体定向放疗（SRS），针对 68% 等剂量线处方 27.5 Gy（分 5 次映照）。射波刀诊治后 2 个月，MRI自大顶盖病变体积轻度缩小，动脉自旋标志（ASL）信号权贵削弱；左侧条理膜裂残留表皮样囊肿（EC）呈扩散受限，体积安闲（图5）。但是，患者出现畅通功能慢慢减退、意见下跌、话语贫苦、均衡才智裁汰及行走抵制。此时MRI自大血管源性水肿改善，射波刀诊治区域无昭彰肿瘤增大，未不雅察到局部复发或进一步恶性扩散。由于日常功能减退，患者遴荐不再经受进一步全身诊治。射波刀诊治 7 周后，患者插足临终温雅，5 周后可怜离世，距MTEC初诊已 26 个月。

▲图5 SRS诊治后 2 个月赢得的轴向MR图像自大病变大小略有减小（A），ASL信号权贵裁汰（B）且扩散受限（C）（实线箭头），标明诊治反应收效

讨 论

本文初次报谈了通过突变谱分析将颅内鳞状细胞癌（SCC）与表皮样囊肿（EC）前体病变关联的应用。现在，恶性飘浮性表皮样囊肿（MTEC）的诊断步履仍仅基于剖解部位和术后组织学。1981 年，Garcia等东谈主将MTEC界说为局限于硬膜内破绽、未侵略颅内孔谈或蝶鞍、且无鼻咽部病变的肿瘤。2005 年，Hamlat等东谈主彭胀了这一步履，进一步排斥了包含良性鳞状上皮的恶性病变及存在癌窜改笔据的病变。尽管此前有 1 例对于发源于EC的原发性颅内SCC基因谱的报谈，但该揣度未提供EC的基因谱，因此难以识别与恶性飘浮关系的特异性改变。值得瞩宗旨是，该揣度神气了SCC中存在致病性PTEN变异，与本文患者的情况相通。此外，已有揣度通过免疫组化在MTEC中发现TP53突变，但枯竭全面的基因检测。

MTEC的分子分类有可能提供高出组织学特征的有劲笔据，增强诊断准确性，确保肿瘤得到正确分类。鉴于颅内EC在次全切除术后复发率高达 21%，这一分类要道可能尤为蹙迫。此外，分子谱分析可能使临床大夫仅需较传统组织学更少的组织量即可分袂SCC与EC。由于MTEC的辩别诊断包括窜改癌、原发性SCC偏执他原发性恶性肿瘤，明确诊断对制定诊治有谋划可能具磋磨键价值。

通过基因谱分析识别患者开动EC与后续SCC的分享变异，激烈指示两者具有共同的突变特征（即克隆性），援救前者看成前体病变。此外，两种病变中均存在的致病性TP53变异是已知的致癌驱动因子。值得瞩宗旨是，SCC中还存在一个特等的致病性PTEN变异，可能组成第二个驱动突变。这与Vogelstein等提倡的肿瘤发达遗传模子一致——癌症是 2-8 个外显子“驱动”突变（driver mutation）的完毕，随同抵拒直促进肿瘤发生的“乘客”突变（passengers mutation）。此外，SCC中两种基因的变异等位基因频率（VAFs）权贵升高，其中TP53从良性EC前体的 1% 升至 81%。

MTEC分子检测还可能提供预青年物标志物以指引诊治。举例，高肿瘤突变负荷（TMB，界说为 ≥10 muts/Mb）已被证实可展望帕博利珠单抗的客不雅缓解率，且与PD-L1抒发无关。在多项非小细胞肺癌大型前瞻性揣度（包括CHECKMATE-227和KEYNOTE-048临床教师）中，帕博利珠单抗对PD-L1阴性肿瘤自大出获益。这与本文患者的情况一致——其TMB为 14.9 muts/Mb，尽管PD-L1抒发 <1%，但连续射波刀（SRS）诊治仍自大出清雅反应。尽管肿瘤数目、体积、组织学特征及切除鸿沟传统上被用作脑癌复发的展望因素，但分子生物标志物正越来越多地被纳入术后复发风险评估。此外，分子特征近期已为脑膜瘤和胶质母细胞瘤的病理生理学及风险分层提供了蹙迫意见。

抑癌基因PTEN和TP53是癌症中突变频率极高的基因。TP53（肿瘤卵白p53基因）是揣度最频频的凋一火调控因子之一，参与细胞对多种应激的存活反应。值得瞩宗旨是，本文患者中的TP53 F113V变异位于DNA诱骗域，可能导致部分或澈底功能丧失。TP53突变与多种恶性肿瘤（包括胶质瘤、神经母细胞瘤和尤因赘瘤）的放疗耐药关系。本文患者的SCC对容积调强弧形诊治（VMAT）权贵违反，需进一步连续免疫诊治与SRS。TP53功能丧失可能导致患者对VMAT反应欠安，这一臆想也得到该突变高VAF（81%）的援救，指示其存在于多量肿瘤克隆中。

PTEN（磷酸酶与张力卵白同源物）是一种具有卵白磷酸酶和脂质磷酸酶活性的双特异性卵白。PTEN D92H变异已知会影响磷酸酶张力卵白结构域，体外揣度已证实其功能丧失。此外，PTEN功能丧失与头颈癌发达、表皮增生及胶质母细胞瘤关系。值得瞩宗旨是，尽管PTEN和TP53各自突变频率很高，但二者同期突变并不常见，可能由于它们在PTEN-TP53通路中的互相作用。这指示EC可能在消失通路的不同基因中发生二次“打击”，共同促成恶性飘浮。但是，由于本论说为不雅察性揣度，无法明确证实不雅察到的TP53和PTEN突变与EC飘浮的因果关系，因此需进一步揣度以明确这些变异在MTEC中的具体作用。

近期一项对于MTEC发达为SCC的系统综述指示，最好诊治有谋划为手术连续扶持诊治。但是，在总生计期（OS）最长的诊治组（手术+扶持诊治组）中，中位OS仅 13 个月；比较之下，单纯手术或化疗患者的OS分别为 3 个月和 6 个月。因此，本文患者 26 个月的OS属于相对清雅的结局。据揣度东谈主员所知，这是初次报谈PD-1扼制剂连续SRS诊治该病变。此外，现在仅有 5 例已发表的SCC诊治中应用SRS的病例。综上，免疫诊治连续SRS可能值得进一步揣度以用于MTEC诊治。

需要说明的是，本文患者帕博利珠单抗连续SRS反应的评估仅合手续 3 个月，指示需要更多揣度以明确遥远疗效。但是，多项既往揣度标明，SRS后短期肿瘤体积缩小可能预示遥远局部足下。此外，诊治后低ASL信号强度响应清雅反应。基于此，辩论到MTEC的生僻性，揣度东谈主员不雅察到的短期局部足下可能具有参考价值。

由于颅内恶性飘浮性表皮样囊肿（MTEC）发病率低，对于其发达机制的信息有限。本文初次报谈了鳞状细胞癌（SCC）与其表皮样囊肿（EC）前体的配对分子分析，揭示了与恶性飘浮关系的突变。这为MTEC提供了一种分子诊断要道，其准确性高出了单一的组织学特征。值得瞩宗旨是，TP53和PTEN致病性变异的存在（后者仅在SCC中发现，而未见于EC）指示这些变异可能看成驱动因子参与肿瘤发达。此外，本例患者通过多形态诊治（包括切除术、容积调强弧形诊治[VMAT]，以及初次针对该病变应用的帕博利珠单抗连续射波刀[SRS]同步诊治），自大出清雅的局部足下后果和总生计期（OS）。

我司实体瘤全外显子组基因检测、实体瘤1299基因检测NGS大panel可检测TMB，适合关系指南共鸣条款；还能指引患者靶药、免疫、化疗、遗传等，知足肿瘤患者各样化检测需求。

▲绘真医学关系产物

行家共鸣指出，TMB检测所使用的靶向测序panel原则上不应小于 1 Mb，同期应尽可能涵盖更多的其他分子遗传信息。行家共鸣还指出，在各个癌种中应使用疏浚的筛选战略，用“五分位法”遴荐排序在 20% 以上的病例界说为TMB-H组。追思斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）分析了波及 10 个癌种的 7033 名患者数据，证实了TMB-H与经受ICIs诊治患者更好的总体存活率关系[2]。揣度还发现，TMB值最高的 20% 的患者，与剩下的 80%的患者比较，ICIs诊治后总生计率更高。统计标明，跟着TMB阈值的加多，升天风险比（HR）在 20% 阈值前后互异化相当昭彰。说明不同癌种中，展望ICIs诊治后果的TMB阈值用前 20％ 来深信比较合理，即“五分位法”。

▲摘自《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国行家共鸣（2020年版）》

▲摘自《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国行家共鸣（2020年版）》

▲MSK揣度完毕

参考文件：

Harary, P. M., Hori, Y. S., Kassu, R., Persad, A. R. L., Tayag, A., Ustrzynski, L., Emrich, S. C., Gibbs, I. C., Park, D. J., Chang, S. D., & Fernandez-MirandaJ9体育网, J. C. (2025). Paired molecular profiling of malignant transformation of an epidermoid cyst for potential genetic drivers: illustrative case. Journal of Neurosurgery: Case Lessons, 9(18), CASE24849. https://doi.org/10.3171/CASE24849